Epigenetik

DNA-metylering är tillsatsen av en metylgrupp (–CH₃) till cytosinbasen i DNA, typiskt vid CpG-dinukleotider (cytosin följt av guanin). När CpG-platser i eller nära en genpromotor metyleras hämmar detta transkription av genen — metylering "stänger av" gener. Mekanismerna inkluderar direkt blockering av transkriptionsfaktorbindning till metylerade platser, och rekrytering av metyleringsläsande proteiner som rekryterar histondeacetyltransferaser och kondenserar chromatin. Metylering är ett stabilt märke: det upprätthålls under celldelning av enzymet DNMT1 som metylerar de nysyntentiserade stränderna efter replikation. I CNS tillåter DNA-metylering neuroner att stabilt "komma ihåg" sin identitet och är nu kopplad till erfarenhetsrelaterade förändringar i synaptisk styrka och minneslagring.

Konventionell genetisk teori förutsåg att epigenetiska märken raderades ut mellan generationer under gametogenes och tidig embryoutveckling. Bevis tyder nu på att fullständig radering inte alltid sker — i synnerhet för rättjämnlika epigenetiska mönster, transposonelement, och potentiellt stressrelaterade märken. Hos musar har epigenetisk transgenerationell arv av stresseffekter demonstrerats: hanmöss exponerade för tidig separation av modern visade beteende- och epigenetiska förändringar som överfördes via spermier till hanliga avkommor och barnbarn. Hos människor är bevis mer begränsade och kontroversiella. Tydligaste av mänskliga data härrör från den holländska hungersnödskohortstudien (1944–45), där individer utsatta för svält in utero visade ökad risk för metabola störningar — och deras avkomma verkade ha förhöjd risk jämfört med syskon som inte utsatts.

Differentiell mottaglighetshypotesen (Belsky, 1997; Ellis m.fl., 2011) föreslår att vissa individer — på grund av genetiska varianter, temperament eller epigenetisk programmering — är mer mottagliga för miljöeffekter generellt, snarare än specifikt känsliga för negativa miljöer. En metafor av "orkidé och maskros": maskrosindivider är relativt robusta och klarar sig i de flesta miljöer med liknande utfall; orkidéindivider blommar utomordentligt i stödjande miljöer men vissnar i ogynnsamma. Hypo tesen utmanar det traditionella "risk/sårbarhet"-ramverket (som behandlade plasticitetsgener som enbart riskgener) och föreslår att samma varianter kan vara adaptiva i rätt sammanhang. Evidens inkluderar att barn med "risk"-genotyper visar de sämsta utfallen i negativa miljöer men de BÄSTA utfallen i stödjande interventionsprogram jämfört med "låg-plasticitet" barn.

Meaneys grupp visade att kvaliteten på moderlig omsorg hos råttor — specifikt graden av slickning, pälsvård och bågebärande amning (LG-ABN) under de första veckorna av livet — programerade stabila skillnader i ungarnas stressreaktivitet via epigenetisk modifiering av glukokortikoidreceptorgenen (NR3C1). Ungar till mödrar med hög LG-ABN hade minskad metylering av GR-genpromotorn i hippocampus → mer GR-uttryck → starkare negativ återkoppling på HPA-axeln → dämpad kortisolrespons på stress som vuxna. Korsuppfostransexperiment (ungar till lågvårdsmödrars uppfostrade av högvårdsmödrar) visade att det var moderns beteende — inte genomet — som bestämde epigenotypen, och trikostatin A-infusioner reverserade demetyleringen och beteendeskillnaderna hos vuxna djur.